甘露醇物理化學(xué)性質(zhì)

熔點(diǎn) 166-170℃
沸點(diǎn) 290-295℃
外觀(guān)性狀 本品為白色結晶性粉末；無(wú)臭，味甜
溶解性 在水中易溶，在乙醇、乙醚中幾乎不溶 
本品為白色結晶性粉末；無(wú)臭，味甜。在水中易溶，在乙醇、乙醚中幾乎不溶。熔點(diǎn)166-170℃。沸點(diǎn)290-295℃。在無(wú)菌溶液中較穩定，不易被空氣中的氧所氧化。
注射液為甘露醇的滅菌水溶液，為無(wú)色澄明液體。
甘露醇為多醇糖，5.07%水溶液與血清滲透壓相等。其高滲溶液有脫水和利尿效果?？诜笤谀c道吸收很少。靜脈注射主要分布在細胞外液。在體內僅有一小部分在肝內變?yōu)樘窃?，大部分不變化而從尿中排出。靜注或靜滴10min開(kāi)始有利尿作用，2-3h達高峰，維持6-8h。脫水降低顱內壓15min內顯效，持續3-8h，降低眼內壓30-60min顯效，持續4-6h。
在自然界中，海藻、海帶中甘露醇含量較高，海藻洗下的洗液中含量可達2%，海帶的洗液約含1.5%。  

概述

甘露醇又稱(chēng)甘露糖醇，是從褐藻細胞中提制的一種六碳多元醇，有D和L兩種構型。L構型為合成品，自然界不存在。D構型在植物界分布很廣泛。尤其以海帶科植物海洋褐藻中含量很高，甘露醇是褐藻細胞中的一種貯藏物質(zhì)，海帶等大型褐藻是提制甘露醇的主要原料。從海帶中提取的甘露醇，與煙酸合成的煙酸甘露醇脂，有明顯的緩解心絞痛的作用，對高脂血癥有較好療效?？芍委煾吣懝檀?、高血壓和動(dòng)脈硬化等病癥。甘露醇也是一種脫水劑，可用于醫療上。當用其20%的溶液注入靜脈后，由于它在體內很少被分解，造成一時(shí)性的血液滲透壓提高，以使組織中的水分進(jìn)入血液，從而減輕組織的水腫。甘露醇從腎小球濾過(guò)時(shí)，在腎小管中不易重被吸收，使腎小管中的原尿的滲透壓增高，帶出大量的水分而起到利尿作用。

藥理作用

甘露醇為單糖，在體內不被代謝，跨膜轉運能力低，通過(guò)提高血漿滲透壓和尿液滲透壓而產(chǎn)生脫水和利尿作用。
(1)組織脫水作用：將本品注入血液內可提高血漿滲透壓，導致組織內(包括眼、腦、腦脊液等)水分進(jìn)入血管內，從而減輕組織水腫，降低眼內壓、顱內壓和腦脊液容量及其壓力。甘露醇1g可產(chǎn)生滲透濃度為5.5mmol/L，注射甘露醇100g 可使2L細胞內水轉移至細胞外，尿鈉排泄50g。
(2)利尿作用：①甘露醇增加血容量，并促進(jìn)前列腺素I2分泌，從而擴張腎血管，增加腎血流量包括腎髓質(zhì)血流量。腎小球入球小動(dòng)脈擴張，腎小球毛細血管壓升高，皮質(zhì)腎小球濾過(guò)率升高。②本品自腎小球濾過(guò)后極少(<10%)由腎小管重吸收，故可提高腎小管內液滲透濃度，減少腎小管對水及Na+、Cl-、K+、Ca2+、 Mg2+和其他溶質(zhì)的重吸收。應用大劑量甘露醇后，通過(guò)近端小管的水和Na+僅分別增多10%～20%和4%～5%；而到達遠端小管的水和Na+則分別增加40% 和25%，提示亨氏袢重吸收水和Na+減少在甘露醇利尿作用中占重要地位。此可能是由于腎髓質(zhì)血流量增加，髓質(zhì)內尿素和Na+流失增多，從而破壞了髓質(zhì)滲透壓梯度差。
(3)解毒作用：由于輸注甘露醇后腎小球和腎小管內液體流量增加，當某些藥物和毒物中毒時(shí)，這些物質(zhì)在腎小管內濃度下降，對腎臟毒性減小，而且經(jīng)腎臟排泄加快。

臨床應用

臨床上用于預防腦疝，治療腦瘤、頭部創(chuàng )傷、腦缺氧等引起的腦水腫及顱壓增高，為降低顱內壓安全有效的首選藥。臨床報道，甘露醇、碳酸氫鈉、右旋糖酐40和維生素E聯(lián)合應用治療急性腦梗死，取得顯著(zhù)效果。由于可使眼前房脫水，臨床上還用于治療青光眼的眼內壓升高。作為滲透性利尿藥還可應用于預防因缺氧、溶血、毒素等各種原因誘發(fā)的急性腎功能衰竭、急性少尿。此外臨床上還可用于治療巴比妥、水楊酸類(lèi)或其他主要從尿中排泄的藥物的中毒癥，通過(guò)利尿作用促進(jìn)其從體內排出。用于清潔腸道，具有速效、安全、方便，不存在鈉和水的吸收問(wèn)題，可用于胃腸透析；用其治療慢性腎功能衰竭應配以適量鉀、鈉、鈣、氯、碳酸氫鹽；此藥可用于治療肝硬化消化道出血，預防肝昏迷；還可用于治療腸梗阻和膽絞痛，配以適量氯化鉀、氯化鈉，口服或胃管注入。

不良反應

①輸注過(guò)快可出現一過(guò)性頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊、神志不清等反應，可能因脫水太快、血容量增加、血壓升高所致。
②持續大劑量應用可引起高滲性腎病，患者尿量減少或達到少尿程度，可出現浮腫、高滲性昏迷等癥狀，腎穿刺活組織可發(fā)現腎小管上皮腫脹。
③高滲甘露醇注射時(shí)可引起靜脈炎，局部出現紅、腫及疼痛，注射處有滲漏時(shí)可引起局部皮膚壞死。
④應用該藥后可導致利尿、脫水失鈉而引起水、電解質(zhì)紊亂。臨床表現肌無(wú)力、行動(dòng)不便、手腳麻木、肌痙攣等。
⑤注射后可有口渴，偶有畏寒及背痛等。

應用

1.食品
甘露醇是常用糖醇食糖替代品之一，常用于無(wú)糖口香糖配料。甘露醇是吸水性最小的糖醇，可用于食品防粘粉。我國食品添加劑使用衛生標準GB 2760—2007規定，可用于無(wú)糖口香糖，最大用量200g/kg。JECFA確認的，ADI值為0～50mg/(kg體重·d)。美國FDA 規定甘露醇在各類(lèi)食品中的最大使用量如下：薄荷糖98%、軟糖40%、硬糖5%、蜜餞和冰淇淋8%、止咳糖5%、果醬果凍15%、膠姆糖31%、其他食品2.5%。在美國藥典，天然藥物篇，以及在世界各國的藥典中，包括食品化學(xué)手冊(FEC)都列有甘露醇。
2.醫藥
作注射液大輸液，用于降腦壓、眼壓、消除腦水腫；用作利尿劑；腎功能及腸道檢查；因水腫燒傷引起尿少和腎功衰竭，甘露醇輸液有一定療效；與氨基酸制復合輸液。
由于其具備良好的壓縮性能，成為制藥工業(yè)優(yōu)良的賦形劑。
此外以甘露醇為原料合成的甘露醇氮芥、甘露醇雙甲磺酸為抗腫瘤藥，適于慢性白血病等。
3.化工
甘露醇經(jīng)酯化、醚化生成各種樹(shù)脂及表面活化劑。甘露醇酯可作聚氯乙烯增塑劑；和環(huán)氧丙烷聚合生成的聚醚為基料的聚氨酯硬質(zhì)泡沫塑料，可用于絕熱、隔音、防潮材料。

甘露醇的用途

【用途一】用作分析試劑，也用于樹(shù)脂和藥品的合成
【用途二】脫水藥、利尿藥。治療腦水腫及青光眼、急性少尿、預防急性腎功能衰竭，治療腎病綜合癥水腫。
注意事項：活動(dòng)性顱內出血者禁用注射液(開(kāi)顱手術(shù)除外)。

甘露醇制備方法

【方法一】提取法
浸泡、堿煉、酸化 在洗藻池中放約2-3t自來(lái)水，投入120kg海藻，至藻體膨脹后，仔細地把海藻上的甘露醇洗入水中，洗凈的海藻供提取海藻酸鈉用。洗液再洗第二批海藻，如此約洗四批。將上述洗液加300g/L(30%)氫氧化鈉液，Ph10-11，靜置8h，待褐藻糖液、淀粉及其他有機黏性物充分凝聚沉淀。虹吸上清液，用硫酸(1：1)酸化，調節為pH6-7，進(jìn)一步除膠狀物，得中性清液。
海藻或海帶[自來(lái)水]→洗液[NaOH]→[pH10-11, 8h]上清液[H2SO4]→[pH6-7]中性清液
濃縮、醇洗 將上述中性清液用直火或蒸氣加熱至沸騰蒸發(fā)，溫度110-115℃，大量氯化鈉沉淀，不斷將鹽類(lèi)與膠污物撈出，直至呈濃縮液，取小樣倒地上，稍冷卻應凝固，此時(shí)放料，含甘露醇30%以上，水分約含10%。將濃縮液冷至60-70℃，趁熱加95%乙醇(2：1)，不斷攪拌，漸漸冷至室溫后，離心甩干除去膠質(zhì)，得灰白色松散物。
中性清液[110-115℃]→濃縮液[乙醇]→[60-70℃]松散物 提取 稱(chēng)取松散物，裝入備有回流冷凝管的提取鍋內，加8倍量的94%乙醇，攪拌，緩慢加熱，沸騰回流30min出料，流水冷卻8h，放置一晝夜，離心甩干，得白色松散甘露醇粗品，含甘露醇70%-80%。同上操作，乙醇重結晶1次，得工業(yè)用甘露醇，含量90%以上，Cl-含量<0.5%。
松散物[94%乙醇]→[回流30min, 冷卻8h]粗制甘露醇 精制 取工業(yè)用甘露醇加蒸餾水加熱溶解，再加入1/10-1/8藥用活性炭，不斷攪拌，80℃保溫半小時(shí)，趁熱過(guò)濾，少許水洗活性炭2次，合并洗濾液，濃縮至甘露醇達70%時(shí)，如有渾濁，重新過(guò)濾。在攪拌下冷卻至室溫，結晶，抽濾，洗滌結晶，抽濾至于，得結晶甘露醇。
粗制甘露醇[蒸餾水，活性炭]→[80℃, 30min]濃縮濾液→結晶甘露醇 干燥 上述結晶甘露醇，經(jīng)檢驗Cl-合格后(Cl-<0.007%)，用蒸汽在105-110℃干燥，經(jīng)常翻動(dòng)，4h取出，為藥用甘露醇成品。含量98%-102%，熔點(diǎn)166-168℃，[α]20D+23°-+24°
結晶甘露醇[105-110℃, 4h]→藥用甘露醇成品
注射液的制備 甘露醇成品按劑量溶于注射用水成溶液，經(jīng)滅菌等得甘露醇注射液。
甘露醇成品[注射用水]→甘露醇注射液 

【方法二】直接發(fā)酵法
選育菌種 將Aspergillus Oryzae3.409菌種，移植于盛有10ml斜面培養基(麥芽汁中加入2.1%瓊脂)試管中在31℃培養4d。得斜面菌種。
菌種保藏系用低溫保藏法，置斜面菌種于4℃冰箱中，保存2-3個(gè)月傳代一次，使用前需要重新轉接培養活化，以保證發(fā)酵。
米曲霉素[菌株斜面培養基]→[31℃, 4d]斜面菌種 
種子培養 取培養4d的菌種麥芽汁斜面2支，移植于17.5L種子培養基中。種子培養基的配制：硝酸鈉0.3%，磷酸二氫鉀0.1%，硫酸鎂0.05%，氯化鉀0.05%，硫酸亞鐵0.001%，玉米漿0.5%，淀粉水解糖2%，玉米粉2%，初pH6-7。通氣量1：0.5V/(V·min)，溫度31℃±1℃，350r/min攪拌，罐壓98.1kPa(1kgf/cm2)培養20-24h，得種子培養液。
斜面菌種[種子培養基]→[pH6-7, 31℃, 20-24h]種子培養液
發(fā)酵 發(fā)酵培養基的配制：硝酸鈉0.3%，磷酸二氫鉀0.1%，硫酸鎂0.05%，硫酸亞鐵0.001%，玉米漿3%，玉米粉3.5%，淀粉水解糖12.5%，初pH6-7。
取350L發(fā)酵培養基放人600L的發(fā)酵缸中，以146.15kPa (1.5kgf/cm2)，蒸氣滅菌30min，移入種子培養液，接種量5%，罐壓98.1kPa(1kgf/cm2)，通氣量 1：0.3V/(V·min)，發(fā)酵培養20h后，改為1：0.4V/(V·min)，溫度30-32℃，攪拌230r/min，發(fā)酵周期4-5d。為防止產(chǎn)生泡沫，在配料時(shí)加豆油200ml。所得發(fā)酵液中含甘露醇5%以上，轉化率40%。
種子培養液[蒸氣]→[pH6-7, 30-32℃, 4-5d]發(fā)酵液
凝固蛋白、濃縮、結晶、脫色、脫鹽 將發(fā)酵液加熱100℃，5min，加1%活性炭80-85℃，30min，過(guò)濾或甩干，得澄清液。再將澄清濾液在50-60℃真空濃縮至31°Be，在室溫下放置24h，甩干得甘露醇結晶。把結晶溶于0.7倍水中，加活性炭2%，70℃加熱30min脫色，過(guò)濾。濾液通過(guò)717強堿性陰離子交換樹(shù)脂(OH-型)和強酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(H+型)2：1混合床樹(shù)脂進(jìn)行脫鹽，檢查流出液無(wú)氯離子反應。
發(fā)酵液[1%活性炭]→[100℃, 5min; 80-85℃, 30min]澄清濾液[55-60℃]→[減壓]粗制品[水，2%活性炭]→[70℃, 30min]濾液[陰陽(yáng)混合床樹(shù)脂]→流出液
濃縮、結晶、烘干 流出液用蒸氣在55-60℃，80kPa(600mmHg)減壓濃縮至25°Be，濃縮液放冷至室溫24h結晶，甩干，置105-110℃烘干，粉碎得藥用成品，收率60%，含量98.83%-100.9%。
流出液[55-60℃]→[減壓]濃縮液[室溫]→[24h]結晶[105-110℃]→原料藥
制劑 取適量注射用水，加熱至90℃左右，按20%含量稱(chēng)取甘露醇，使之溶解，加活性炭水浴加熱5min色，布氏漏斗過(guò)濾，再補加注射用水至全量。測定含量及pH合格后，用G3垂熔玻璃濾球濾至澄明，分裝于50ml、100ml或250ml的安瓿或輸液瓶中，以98.1kPa(1kgf/cm2)熱壓蒸氣滅菌40min，得甘露醇注射液。

甘露醇計算用化學(xué)數據

疏水參數計算參考值（XlogP）:-3.1
氫鍵供體數量:6
氫鍵受體數量:6
可旋轉化學(xué)鍵數量:5
準確質(zhì)量:182.079038
同位素質(zhì)量:182.079038
拓撲分子極性表面積（TPSA）:121
重原子數量:12
形式電荷:0
復雜度:105
同位素原子數量:0
確定原子立構中心數量:0
不確定原子立構中心數量:4
確定化學(xué)鍵立構中心數量:0
不確定化學(xué)鍵立構中心數量:0
共價(jià)鍵單元數量:1
功能3d受體數量:6
功能3 d供體數量:6
有效轉子數量:5
構象異構體抽樣RMSD:0.6
CID構象異構體數量:216