鹽酸阿糖胞苷物理化學(xué)性質(zhì)

外 觀(guān)：為白色細小針狀結晶或結晶性粉末。
溶解性：無(wú)臭，在水中極易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。酸性及堿性水溶液中水解生成阿糖尿苷，最穩定pH值為 6.9。
熔 點(diǎn)：180-182℃
沸 點(diǎn)：545.7°C at 760 mmHg
閃 光 點(diǎn)：283.8°C
水 溶 性：appreciable
蒸汽壓：3.5E-14mmHg at 25°C

鹽酸阿糖胞苷產(chǎn)品用途

用途一：抗腫瘤藥。主要治療急性白血病及消化道癌，對多數實(shí)體瘤無(wú)效。眼部帶狀皰疹、單純皰疹性結膜炎也有一定療效。骨髓抑制、消化道反應常見(jiàn)，少數病人可有肝功能異常、發(fā)熱、皮疹。用藥期間應嚴格檢查血象。
用途二：抗惡性腫瘤藥，是急性粒細胞白血病的首選藥物。
用途三：用于急性白血病，也用于頭頸部鱗癌，外用于病毒性角膜炎及流行性結膜炎等

鹽酸阿糖胞苷制備方法

生產(chǎn)方法一：環(huán)胞苷經(jīng)水解、開(kāi)環(huán)、成鹽而得。
生產(chǎn)方法二：5'-胞苷-磷酸(5'-CMP)為原料
胞嘧啶核苷鹽酸鹽的制備 5'-胞苷-磷酸100g懸浮于800ml蒸餾水中，加入約50ml濃氨水，調節pH值為8-9，不溶物可過(guò)濾除去，稀釋至1L后加入氫氧化鑭凝膠1L，升溫至90℃攪拌水解(水解過(guò)程中可通過(guò)對氫氧化鑭凝膠的電泳分析來(lái)確定反應終點(diǎn))，當電泳紙上5'-胞苷-磷酸斑點(diǎn)消失并有胞嘧啶核苷的斑點(diǎn)出現后(約需25h)反應結束，離心得上清液，沉淀用6L蒸餾水洗兩次后離心，將洗液與上清液混合。減壓濃縮，濃縮中可過(guò)濾除去不溶物，濃縮至約0.2L后停止，冷卻，用6mol/L鹽酸調節pH為2.5-3，即有白色結晶析出，加100m1 95%乙醇，冰箱冷卻過(guò)夜后過(guò)濾，用稀醇及無(wú)水乙醇洗滌，得產(chǎn)品。
5'-胞苷-磷酸[氨水，氫氧化鑭]→[pH8-9, 90℃, 25h]胞嘧啶核苷鹽酸鹽
胞嘧啶阿拉伯糖苷的制備 300ml三氯氧磷先預冷20min，加預冷的蒸餾水30ml，有鹽酸氣體放出，5min后，將反應液置冰鹽浴30min。加入乙酸乙酯2L及胞嘧啶核苷鹽酸鹽40g，熱水浴中80℃回流，時(shí)間約為40-50min。將反應液傾入4L蒸餾水中，50℃減壓蒸出乙酸乙酯。濃縮液用氫氧化鈉溶液調pH為3-3.5，加濃氨水，80℃水解10min，過(guò)濾除去不溶物。濾液調pH為2.5-3，上活性炭柱，分別用pH為3的蒸餾水和60℃的50%乙醇-1%氨水洗脫，將洗脫液濃縮至20ml左右，調pH為3，加乙醇冷卻結晶，過(guò)濾，得產(chǎn)品。
胞嘧啶核苷鹽酸鹽[三氯氧化磷，乙酸乙酯，水]→[0-80℃, 40-50min]2, 2'-氧橋-3',5'-二乙?；奏ず塑整}酸鹽[氨水]→[80℃,10min]阿糖胞苷
阿糖胞苷鹽酸鹽的制備 將阿糖胞苷22g加入2%鹽酸-甲醇440ml及甲醇220ml，50℃水浴加熱溶解，活性炭脫色半小時(shí)后過(guò)濾，濃縮，冰箱冷卻過(guò)夜，過(guò)濾得粗品，用30倍甲醇重結晶得純品。
阿糖胞苷[鹽酸，甲醇]→[50℃, 30min]阿糖胞苷鹽酸鹽
生產(chǎn)方法二：以葡萄糖酸鈣為原料
D-阿拉伯糖的制備 投料為葡萄糖酸鈣(m)：硫酸鐵(m)：無(wú)水乙酸鋇 (m)：水(V)：過(guò)氧化氫(V)=1：0.077：0.14：13：1.2-1.3。葡萄糖酸鈣加水加熱溶解后，加入事先配好的乙酸鋇溶液和硫酸鐵溶液的混合液，攪拌升溫至95℃，過(guò)濾除去不溶物，濾液加一半用量的過(guò)氧化氫于40-56℃反應30min，靜置30min，再于40℃加入剩余的過(guò)氧化氫反應30min，加入草酸過(guò)濾除去草酸鈣，濾液在50℃以下真空濃縮，加無(wú)水甲醇溶解結晶，過(guò)濾得粗品，甲醇重結晶得純品。
葡萄糖酸鈣[乙酸鋇，硫酸鐵，過(guò)氧化氫]→[40-56℃,1.5 h]D-阿拉伯糖
2-氨基-D-阿拉伯糖-噁唑啉的制備 投料比為D-阿拉伯糖(m)：氰胺 (m)：氨水(V)：甲醇(V)=1：0.56：0.3-0.35：3-4。將氰胺溶于甲醇中配成15%-20%的溶液，加D-阿拉伯糖和氨水，攪拌下緩慢加熱至內溫為51-62℃ (約1h)，保溫反應30min后攪拌放置2h，再放置過(guò)夜，過(guò)濾得產(chǎn)品。
D-阿拉伯糖[氰胺，氨水，甲醇]→[57-62℃,30min]2-氨基-D-阿拉伯糖-噁唑啉
阿糖胞苷鹽酸鹽的制備 投料比為丙炔氰(m)：2-氨基-D-阿拉伯糖-噁唑啉(m)：二甲基乙酰胺(m)：氨水(1mol/L，V)=1：3.25：10：40-50。將2-氨基-D-阿拉伯糖-噁唑啉和二甲基乙酰胺混合，攪拌下冷卻至5℃，滴加丙炔氰和少量二甲基乙酰胺的混合液，控制滴加速度使溫度不超過(guò)10℃，滴完后于25℃攪拌反應30min，過(guò)濾，濾液加氨水于60℃攪拌10min，60℃以下減壓蒸餾除水，濃縮液用鹽酸甲醇溶液(3%-5%)調pH至4，冷卻使析出結晶，過(guò)濾得粗品，用20-50倍的甲醇精制，加活性炭脫色，得阿糖胞苷鹽酸鹽。
2-氨基-D-阿拉伯糖-噁唑啉[丙炔氰，二甲基乙酰胺]→[25℃, 30min]環(huán)胞苷[氨水，鹽酸-甲醇溶液]→[pH4]阿糖胞苷鹽酸鹽。

鹽酸阿糖胞苷毒性

類(lèi)別：有毒物品
毒性分級：中毒
急性毒性：腹腔-大鼠 LD50: 5500 毫克/公斤;口服-小鼠 LD50: 826 毫克/公斤
刺激數據：眼睛-人 21 毫克/7天 輕度; 眼睛-兔子 42 毫克/14天 中度
可燃性危險特性：可燃; 燃燒產(chǎn)生有毒氮氧化物和氯化物煙霧
滅火劑：干粉,泡沫,沙土,二氧化碳, 霧狀水

鹽酸阿糖胞苷儲運特性

儲存條件：2-8°C ， 庫房通風(fēng)低溫干燥 
儲運特性：庫房通風(fēng)低溫干燥

鹽酸阿糖胞苷計算化學(xué)數據

疏水參數計算參考值（XlogP）:-2.1
氫鍵供體數量:4
氫鍵受體數量:5
可旋轉化學(xué)鍵數量:2
互變異構體數量:3
準確質(zhì)量:243.085521
同位素質(zhì)量:243.085521
拓撲分子極性表面積（TPSA）:129
重原子數量:17
形式電荷:0
復雜度:383
同位素原子數量:0
確定原子立構中心數量:4
不確定原子立構中心數量:0
確定化學(xué)鍵立構中心數量:0
不確定化學(xué)鍵立構中心數量:0
共價(jià)鍵單元數量:1
功能3d受體數量:5
功能3 d供體數量:5
功能3 d環(huán)數量:2
有效轉子數量:3
構象異構體抽樣RMSD:0.6
CID構象異構體數量:10

鹽酸阿糖胞苷藥理毒理

本品為主要作用于細胞S增殖期的嘧啶類(lèi)抗代謝藥物，通過(guò)抑制細胞DNA 的合成，干擾細胞的增殖。阿糖胞苷進(jìn)入人體后經(jīng)激酶磷酸化后轉為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能強有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷轉變?yōu)槎姿崦撗醢?，從而抑制細胞DNA聚合及合成。本品為細胞周期特異性藥物，對處于S增殖期細胞的作用最為敏感，對抑制RNA及蛋白質(zhì)合成的作用較弱。
4 藥代動(dòng)力學(xué)
可靜脈、皮下、肌內或鞘內注射而吸收。靜脈注射后能廣泛分布于體液、組織及細胞內，靜脈滴注后約有中等量的藥物可透過(guò)血腦屏障，其濃度約為血漿中濃度的40％。本品在肝、腎等組織內代謝，在血及組織中很容易被胞嘧啶脫氨酶迅速脫氨而形成無(wú)活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷。在腦脊液內，由于脫氨酶含量較低，故其脫氨作用較緩慢。靜脈給藥時(shí)，T1/2α為10～15分鐘。T1/2β2～2.5小時(shí)；鞘內給藥時(shí)，T1/2可延至11小時(shí)。在24小時(shí)內約10％以阿糖胞苷，70%～90％以尿嘧啶阿糖胞苷為主的無(wú)活性物質(zhì)形式從腎臟排泄。

鹽酸阿糖胞苷注意事項

1、使用本品時(shí)可引起血清丙氨酸氨基轉移酶ALT（SGPT）、血及尿中尿酸量的增高；
2、下列情況應慎用：骨髓抑制、白細胞及血小板顯著(zhù)減低者、肝腎功能不全、有膽道疾患者、有痛風(fēng)病史、尿酸鹽腎結石病史、近期接受過(guò)細胞毒藥物或放射治療。
3、用藥期間應定期檢查：周?chē)?、血細胞和血小板計數、骨髓涂片以及肝腎功能。