左旋多巴簡(jiǎn)介

  左旋多巴又名左多巴，為抗震顫麻痹藥。本品通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，發(fā)揮作用。適用于原發(fā)性震顫麻痹癥及非藥原性震顫麻痹綜合征。本品服用后有惡心、嘔吐、食欲不振及失眠、幻覺(jué)等不良反應。

左旋多巴物理化學(xué)性質(zhì)

外觀(guān)性狀：白色或類(lèi)白色結晶性粉末。熔點(diǎn)285.5℃（分解）。
溶解性：易溶于稀酸，微溶于水，不溶于乙醇、乙醚枵氯仿。無(wú)臭，無(wú)味，在空氣中變黑。
密度：1.468g/cm3 
沸點(diǎn)：448.4°C at 760 mmHg 
熔點(diǎn)：295℃ 
閃點(diǎn)：225°C 
阿爾法：-11.7 O（C=5.3，1N HCL） 
儲存溫度：2-8°C 
折射率：-12°（C =5，1mol / L的HCl計） 
溶解性：1.6克/ L的 
生物活性：多巴胺的直接前體，由酪氨酸羥化酶生產(chǎn)。顯示抗帕金森病的活動(dòng)。 
穩定性：穩定。禁忌與強氧化劑。光和空氣敏感。 

性質(zhì)與穩定性

左旋多巴是由酪氨酸形成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物，即多巴胺的前體。被吸收入血的L-多巴約95%被外圍組織中多巴脫羧酶脫羧，形成兒茶酚胺，不易通過(guò)血腦屏障，反而引起許多不良反應。僅有1%的L-多巴進(jìn)入腦循環(huán)，而達中樞神經(jīng)系統，轉變?yōu)閮翰璺影钒l(fā)揮治療作用。其本身并無(wú)顯著(zhù)藥理作用，而是間接通過(guò)兒茶酚胺發(fā)揮療效。

左旋多巴的合成方法

從藜豆（Mucuna sempervirens Hemsl）種子中可提取出氨基酸類(lèi)——左旋多巴。提取方法如下：將藜豆粉碎，用30%乙醇與0.1%乙酸的混合液常溫提取3次，每次24h。過(guò)濾，得提取液。將提取液減壓（21.3kPa）濃縮，析出結晶，在0-10℃靜置過(guò)夜，過(guò)濾，和左旋多巴粗品。粗品用1N鹽酸溶解，加活性炭過(guò)濾，濾液加少量維生素C用2N氨水中和至pH3.5，析出大量結晶。0-10℃靜置4h，過(guò)濾。濾餅用含少量維生素C的蒸餾水洗2次，丙酮淋洗脫水1次。60-70℃干燥得左旋多巴。以豆粉計，收率約為2%。左旋多巴也可由L-酪氨酸氧化得到。將酪氨酸溶于甲酸磷酸中，升溫至40℃保溫12h，用20倍的蒸餾水稀釋。稀釋液通過(guò)強酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂吸附未反應的酪氨酸，再經(jīng)后片理操作即得成品。

左旋多巴的分子性質(zhì)數據

1、   摩爾折射率：49.25

2、   摩爾體積（cm3/mol）：134.2

3、   等張比容（90.2K）：401.8

4、   表面張力（dyne/cm）：80.2

5、   極化率（10-24cm3）：19.52

左旋多巴的藥理作用

D1-受體與cAMP活性有關(guān)，D2-受體與cAMP活性無(wú)關(guān)。左旋多巴主要通過(guò)D2-受體發(fā)揮作用。

左旋多巴的適應癥

1.帕金森病和帕金森病綜合征。一般將左旋多巴和脫羧酶抑制劑合用。

2.肝性腦病?？墒共∪饲逍?，癥狀改善。肝昏迷可能與中樞遞質(zhì)多巴胺異常有關(guān)，服用后，可改善中樞功能而奏效。

3.消化性潰瘍病恢復期。

4.控制癡呆癥狀。

5.治療神經(jīng)性厭食。

6.抗精神病藥惡性綜合征。

7.診斷垂體和下丘腦生長(cháng)激素分泌異常性疾病。

8.病理性哭泣和大笑。

9.有人認為左旋多巴可提高大腦對氨的耐受性。

左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué)

口服易自小腸吸收，吸收量的95%以上在外周脫羧轉化為多巴胺，僅約1%進(jìn)入腦組織。因此一般需連續用藥2～3周后才開(kāi)始見(jiàn)效。為了減少左旋多巴在外周的轉化，常同時(shí)加服DDC抑制劑如卡比多巴、芐絲肼等。DDC抑制劑本身不易通過(guò)血-腦脊液屏障，但在外周通過(guò)減少左旋多巴的降解，使進(jìn)入腦內的左旋多巴量增加。t1/2β為1～3h。80%以代謝物隨尿排出，極少量隨糞便排出，也可經(jīng)乳汁分泌。

左旋多巴的禁忌癥

1.閉角型青光眼禁用。

2.精神病、糖尿病、心律失常者禁用。

3.孕婦及哺乳婦女禁用。

4.消化性潰瘍、高血壓禁用。

使用左旋多巴的注意事項

1.（1）支氣管哮喘、肺氣腫及其他嚴重肺部疾病患者；（2）嚴重心血管疾病患者；（3）驚厥或有驚厥史者；（4）內分泌疾病患者：如影響下丘腦或垂體功能的內分泌疾??；（5）有閉角型青光眼傾向者；（6）肝腎功能障礙者；（7）有黑色素瘤病史或懷疑有黑色素瘤者；（8）有心肌梗死史者；（9）尿潴留者。

2.藥物對老人的影響：（1）老年人對左旋多巴的耐受性降低，且外周多巴脫羧酶也隨年齡增長(cháng)而減少，故用量應減少；（2）骨質(zhì)疏松的老年人用左旋多巴治療有效者，應緩慢地恢復正?；顒?dòng)，因為增加活動(dòng)會(huì )增加骨折的危險性：（3）老年患者接受其他抗帕金森病藥（特別是抗膽堿類(lèi)藥物）治療時(shí)，更易發(fā)生精神方面的不良反應，如焦慮、精神錯亂或神經(jīng)質(zhì)等；（4）老年患者（特別是已有冠狀動(dòng)脈病變者）對左旋多巴的心臟作用特別敏感。若與卡比多巴或芐絲肼同用，這些心臟不良反應則可減輕或完全清除。

3.藥物對妊娠的影響：動(dòng)物實(shí)驗表明左旋多巴（或與卡比多巴同用時(shí)）可引起內臟及骨骼的畸形。美國FDA妊娠分類(lèi)為C類(lèi)。

4.藥物對哺乳的影響：左旋多巴可分泌入乳汁，也可減少乳汁分泌，哺乳期婦女不宜使用。

5.藥物對檢驗值或診斷的影響：（1）抗球蛋白測定（Coombs試驗）：長(cháng)期用左旋多巴治療后，偶可呈陽(yáng)性；（2）戈那瑞林試驗：可增高血清促性腺激素的含量；（3）血清及尿中尿酸的測定：用比色法測定時(shí)可顯示含量增高；（4）甲狀腺功能測定：長(cháng)期應用左旋多巴可抑制促甲狀腺激素（TSH）對促甲狀腺激素釋放激釋放激素（TRH）的反應；（5）用銅還原法作尿葡萄糖測定，用dipstick法作尿酮測定、尿去甲腎上腺上腺上腺上腺素測定及用lowly試驗作尿蛋白測定可呈假陽(yáng)性；（6）用葡萄糖氧化酶法作尿葡萄糖測定可呈假陰性；（7）可使血尿素氮（BUN）、血清丙氨酸氨基轉移氨基轉移酶、血清堿性磷酸酶、血清門(mén)冬氨酸氨基轉移酶、血清膽紅素、血清乳酸脫氫酶（LDH）及血清蛋白結合碘（PBI）等含量增多。

6.用藥前后及用藥時(shí)應當檢查或監測：（1）血細胞計數、血常規及血紅蛋白測定；（2）心血管監護：檢測有無(wú)心律失?；蛑绷⑿缘脱獕?，一般應在開(kāi)始調整用量時(shí)進(jìn)行；（3）肝腎功能檢查；（4）對開(kāi)角型青光眼患者應作眼科檢查，并監測眼壓。

7.治療帕金森病時(shí)，需與周?chē)擊让敢种扑幒嫌?，或使用合劑?/span>

8.須注意調整用量，使患者既能獲得治療所需的血藥濃度，同時(shí)不良反應又較少，這對老年人和合用其他藥物的患者尤為重要。

9.腦炎后帕金森綜合征患者及老年患者，往往比其他種類(lèi)的帕金森綜合征患者耐受力差，用量宜減少。

10.重癥帕金森病患者，或對左旋多巴反應減弱時(shí)，往往需要與金剛烷胺或抗膽堿藥同用，直到癥狀控制后，才逐漸減少這些藥物的用量。

11.不良反應的處理：（1）可使用下列方法緩解惡心與嘔吐：減少每天用量、減少每次用量但增加服藥次數、小量左旋多巴與卡比多巴或芐絲肼同用或服藥后立即進(jìn)食。由于惡心主要由左旋多巴對中樞神經(jīng)系統作用所引起，應用非吩噻嗪類(lèi)止吐劑有時(shí)可有效，吩噻嗪類(lèi)止吐藥療效則更好，但因它們可消除左旋多巴的療效，故不宜使用。（2）出現舞蹈樣動(dòng)作及其他不隨意運動(dòng)時(shí)，因患者往往不能耐受，故須減少左旋多巴的用量。（3）出現嚴重精神障礙（如嚴重精神抑郁）時(shí)，應減少左旋多巴用量，或完全停藥。（4）直立性低血壓可用彈力襪或多食鈉鹽而得到控制。（5）倘與卡比多巴或芐絲肼同用，由于左旋多巴的需要量減少，外周（腦外）DA幾乎消失，故惡心、嘔吐、直立性低血壓、眩暈、心律失常、排尿困難等外周（腦外）不良反應可減少，但中樞（腦內）不良反應如不隨意運動(dòng)及各種精神癥狀則不減少。（6）出現“開(kāi)關(guān)”現象時(shí)，可減少用量或靜脈注射左旋多巴。

12.逾量中毒的處理：應立即洗胃并用一般支持療法。必要時(shí)需用抗心律失常藥。維生素B6并不能逆轉左旋多巴急性過(guò)量。

左旋多巴的不良反應

1.消化系統：劑量過(guò)大或加量過(guò)快時(shí)，由于DA興奮延髓嘔吐化學(xué)感受區，可出現惡心、嘔吐、厭食。嚴重時(shí)引起腹痛、便秘和腹瀉，胃潰瘍病患者可并發(fā)消化道出血。餐后服藥可減輕反應。

2.心血管系統：可引起心悸、心律失常、直立性低血壓、眩暈、短暫皮膚潮紅。

3.神經(jīng)系統：在將要獲得或獲得最佳療效后不久，常發(fā)生異常不自主運動(dòng)，并累及口、舌、面部和頸部，嚴重者可出現軀干搖晃擺動(dòng)及全身舞蹈樣動(dòng)作。有時(shí)可伴有頭痛，瞳孔擴大和叢集性頭痛發(fā)作。這些癥狀的出現可能與DA能神經(jīng)元變性后DA-受體超敏有關(guān)。

4.精神與行為：精神障礙常見(jiàn)，可出現失眠、焦慮、欣快、躁狂、幻覺(jué)、妄想、激動(dòng)不安、偏執狂等。多見(jiàn)于同時(shí)服用其他抗震顫麻痹藥物尤其抗膽堿藥物的老年患者。癥狀嚴重時(shí)應減少劑量或停藥。

5.呼吸系統：腦炎后震顫麻痹綜合征患者服藥后可發(fā)生呼吸障礙，癥狀包括咳嗽、聲嘶、氣喘、氣促、呼吸減慢、呼吸加快、胸部受壓等，這些癥狀可能與膈肌和肋間肌的運動(dòng)障礙有關(guān)。

6.癥狀波動(dòng)：服藥3～5年后，有40%～80%的患者出現癥狀波動(dòng)。通常從可預期的“劑量終末”（end of dose）加重發(fā)展到“開(kāi)關(guān)”（on-off）現象，即在4～6h一次劑量期間，突然發(fā)生強烈的震顫麻痹性強直（“開(kāi)”），幾min后自動(dòng)消失（“關(guān)”）；或癥狀波動(dòng)于舞蹈性運動(dòng)障礙與震顫麻痹性運動(dòng)不能之間。確切原因不清楚，可能與多巴胺受體脫敏感、其他左旋多巴代謝物干擾對多巴胺的反應、血藥濃度的波動(dòng)及左旋多巴從血液向腦中轉運的不規則等多種因素有關(guān)。為了減輕癥狀波動(dòng)，可使用左旋多巴緩釋劑或持續靜脈滴注左旋多巴加DDC抑制劑，改用其他DA-受體激動(dòng)劑，也可調整用藥方法，即僅增加服藥次數而不增加或少增加藥物劑量。

7.其他不良反應：?jiǎn)蝿┝考纯梢砸鹧獫{葡萄葡萄糖、胰島素、高血糖素、生長(cháng)激素濃度升高。少數患者可有味覺(jué)喪失和改變、瞳孔縮小或瞳孔擴大、女性月經(jīng)后出血、性欲增加，偶可致脫發(fā)。12h內應用80～100mg左旋多巴的患者開(kāi)始有高血壓，繼而出現數小時(shí)的低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)速、癥狀性直立性低血壓達1周以上。同時(shí)有模糊、激動(dòng)、失眠等，持續達1周以上。食欲缺乏和失眠可達2～3周。

 左旋多巴的用法用量

1.口服常用量0.25g，每天2～3次，根據患者的耐受性，以后每隔3～7天增加每天0.5～2g，以出現期望的療效且不出現嚴重不良反應為準。服藥約2～3周開(kāi)始顯效，維持量每天3～5g，分3～4次飯后服。

2.用于治療肝性腦?。好刻?/span>0.2～0.6g，加入5%葡萄糖注射劑500ml中緩慢輸注，患者清醒后以每天0.2g，連用1～2天；鼻飼或灌腸：每次2～5g。

3.用于治療潰瘍?。嚎诜?/span>25mg，每天2次，10天為一個(gè)療程，連用1個(gè)月。

 4.用于診斷生長(cháng)激素分泌紊亂：禁食一夜，然后口服左旋多巴500mg，在0～3h內測血清生長(cháng)激素濃度。正常人血清生長(cháng)激素應該升到5ng/ml以上。

5.肝性腦?。海?/span>1）靜脈滴注：每次1次，每次0.3～0.4g，加入5%葡萄糖注射劑500ml中滴注，患者完全清醒后減量至每天0.2g，繼續治療1～2天后停藥。 （2）鼻飼或灌腸：每天1次，每次5g，加入生理鹽水100ml中使用。

 藥物相互作用

1.外周多巴脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）可在腦外（外周）抑制左旋多巴脫羧成DA，使更多左旋多巴進(jìn)入腦內脫羧成DA，因而左旋多巴用量可減少75%。

2.與金剛烷胺、苯扎托品、丙環(huán)定或苯海索合用時(shí)，左旋多巴療效可加強，但有精神病史者不主張合用。

3.與制酸藥（特別是含鈣、鎂或碳酸氫鈉的藥）合用時(shí)，左旋多巴吸收增加，尤其是胃排空緩慢的患者。

4.溴隱亭可加強左旋多巴的療效，并減少左旋多巴的用量。

5.腎上腺受體激動(dòng)藥與左旋多巴合用時(shí)，可增加心律失常的發(fā)生率，故前者的用量應減少。

6.與甲基多巴同用時(shí)，左旋多巴抗帕金森作用增強，并導致中樞神經(jīng)系統的毒性作用，促使精神病等發(fā)作。

7.與甲氧氯普氯普胺（胃復安）合用時(shí)，左旋多巴自胃排空加快，因而可增加小腸對左旋多巴的吸收量或（和）速度。

8.恩他卡朋對左旋多巴-卡比多巴有促效作用，故宜作為左旋多巴-卡比多巴的輔助治療藥。

9.與培高利特合用，帕金森病患者運動(dòng)障礙的發(fā)生率可增加。

10.單胺氧化化酶抑制藥（如氯吉蘭、呋喃唑酮、異丙煙肼、異卡波肼、丙卡巴肼、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺，尼亞拉胺、帕吉林、苯乙肼等）禁止與左旋多巴合用，以免引起高血壓危象，在用左旋多巴前應先停用單胺氧化化酶抑制藥2～4周。

11.降壓藥與左旋多巴同用時(shí)，可加強左旋多巴的降壓作用。

12.司來(lái)吉蘭與左旋多巴同用時(shí)，可增加左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥、惡心、直立性低血壓、精神錯亂及幻覺(jué)等，故在開(kāi)始司來(lái)吉蘭治療后的2-3天內減少左旋多巴的用量。

13.與安非他酮、西沙必利合用，不良反應發(fā)生率增加。

14.吸入全麻藥與左旋多巴合用時(shí)，因內源性DA含量增加，故可引起心律失常。特別是與氟烷合用時(shí)，應先停用左旋多巴6～8h。

15.與吲地那韋合用時(shí)，可能引起嚴重的運動(dòng)障礙。

16.與異煙肼合用，可引起帕金森病的癥狀?lèi)夯?，血壓增高?/span>

17.美哌隆、蛋氨酸可拮抗左旋多巴的抗帕金森作用。

18.可樂(lè )定可降低左旋多巴的療效，故不宜合用。

19.枸櫞酸鐵銨、鐵劑、磷苯妥英、苯妥英，卡法根、罌粟堿及佐替平等可降低左旋多巴的作用。

20.三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（如阿米替林、阿莫沙平、氯丙咪嗪，地昔帕明、度硫平、多塞平，丙咪嗪、氯苯咪嗪、去甲替林、普羅替林、三甲丙咪嗪等）可降低左旋多巴的作用，引起高血壓或直立性低血壓。合用時(shí)應注意監測血壓變化。

21.左旋多巴可降低患者對普羅瑞林的反應。

22.單獨使用左旋多巴時(shí)，禁止與維生素B6合用，因維生素B6為多巴脫羧酶的輔酶，能加強多巴脫羧酶的活性，促進(jìn)左旋多巴在腦外脫羧成DA，從而減少進(jìn)入中樞神經(jīng)系統的量，降低其療效。但使用多巴絲肼或左旋多巴-卡比多巴時(shí)應合用維生素B6，因維生素B6可通過(guò)血-腦脊液屏障，促進(jìn)腦內左旋多巴脫羧成為DA，以增加腦內DA的含量，提高療效。

23.據報道，維生素C可降低左旋多巴引起的惡心等不良反應。

24.螺旋霉素可降低左旋多巴的血藥濃度，潛在地導致左旋多巴的抗帕金森作用降低。

25.與溴哌利多合用，兩者的作用均降低。

26.苯二氮卓類(lèi)藥物等可減低左旋多巴的療效。

27.乙內酰脲類(lèi)抗驚厥藥可促進(jìn)左旋多巴代謝，同用時(shí)左旋多巴療效減弱。

28.氟哌利多（droperidol）、氟哌啶醇、洛沙平（loxapine）、罌粟堿、利培酮、吩噻嗪類(lèi)及硫雜蒽類(lèi)抗精神病藥能阻滯腦中DA受體，可引起錐體外系癥狀，因而可加重帕金森病癥狀，并對抗左旋多巴的療效。

29.蘿芙木等可耗竭腦內DA，因而可對抗左旋多巴的療效。

30.卡法根可能拮抗左旋多巴的多巴胺作用，從而降低其療效。

31.在一項研究中，普拉克索與左旋多巴合用時(shí)，左旋多巴的峰濃度升高，達峰時(shí)間縮短，但吸收程度和清除率沒(méi)有變化。而普拉克索的藥動(dòng)學(xué)則沒(méi)有受到影響。

32.食物特別是高蛋白食物與左旋多巴合用，或先進(jìn)食后服左旋多巴，均可減少胃腸道對左旋多巴的吸收。此外，食物中的蛋白質(zhì)降解為氨基酸后可與左旋多巴競爭運輸入腦，因而可使左旋多巴的療效減弱或不穩定33.苯妥英鈉拮抗L-dopa的抗震顫麻痹作用，必須合用時(shí)應加大左旋多巴劑量。

34.吡哆醇會(huì )加速左旋多巴在肝中轉化為多巴胺，使進(jìn)入腦的左旋多巴減少，減弱或消除左旋多巴的治療效果。

35.吩噻嗪類(lèi)、丁酰苯類(lèi)、硫雜蒽類(lèi)或甲氧氯普氯普胺與左旋多巴合用時(shí)可減弱左旋多巴的作用。

36.抗膽堿能藥物與左旋多巴合用可相互加強作用，但抗膽堿能藥因抑制胃排空，又可使左旋多巴吸收減少。

37.普萘洛爾可對抗多巴胺的β-受體興奮作用引起的心律失常，并可增強左旋多巴對震顫癥狀的療效。

38.利血平能耗竭神經(jīng)末梢內多巴胺的貯存，故可減弱左旋多巴的療效。

專(zhuān)家點(diǎn)評

 該藥自1908年以后世界各國廣泛應用于臨床，目前是治療震顫麻痹最有效的藥物。左旋多巴對強直、運動(dòng)障礙、流涎、動(dòng)脈危象等均有療效。盡管左旋多巴是治療帕金森病的良藥，但由于其療效衰減和嚴重不良反應，目前許多醫師都盡量不用多巴胺類(lèi)治療初發(fā)患者而選擇其他藥物如多巴胺受體激動(dòng)藥作為治療首選。理論上大劑量左旋多巴可補充正常神經(jīng)遞質(zhì)，競爭性的排斥假神經(jīng)遞質(zhì)。早期報道此藥對急性和慢性肝性腦病均有效，應用愈早，劑量愈足，效果愈佳，能使患者暫時(shí)蘇醒，但左旋多巴對改善肝功能無(wú)作用，不能阻止肝壞死，神志清醒后，黃疸可繼續上升，此作用大多是暫時(shí)的，應用左旋多巴一旦患者清醒即可停用。

左旋多巴中毒

左旋多巴（左多巴）本身無(wú)藥理活性，通過(guò)血腦脊液屏障進(jìn)入中樞，經(jīng)多巴胺脫羧酶作用轉化為多巴而發(fā)揮作用。在體內的血漿半衰期為1～3h。臨床上主要用于治療震顫麻痹和肝昏迷。如合用外周多巴胺脫羧酶抑制劑，可促使L-多巴進(jìn)入中樞量增多，減少L-多巴的用量，減少外周多巴引起的不良反應。治療震顫麻痹的起始劑量0.25～0.5g/d，分2～4次口服，漸增加劑量，維持量3～6g/d。
臨床反應 

1.不良反應主要由外周產(chǎn)生的多巴胺過(guò)多引起。主要有：胃腸道反應發(fā)生率約80%，有惡心、嘔吐、食欲缺乏等，偶有單項肝功能改變發(fā)生；體位性低血壓，發(fā)生率約30%；可使患有心臟病者發(fā)生室性心律失常、高血壓。

2.“開(kāi)關(guān)”現象：突然多動(dòng)不安，即“開(kāi)”，而后肌強直，運動(dòng)不能，即“關(guān)”，約在用藥后8個(gè)月左右出現。

3.治療早期或晚期可出現面、舌、唇、下頜以及軀干和四肢肌肉不隨意運動(dòng)。晚期可出現嚴重的全身性舞蹈樣手足徐動(dòng)癥和張力障礙性運動(dòng)。

4.可出現精神錯亂、抑郁、睡眠障礙，幻覺(jué)等。罕見(jiàn)頭痛和外周神經(jīng)病變。

5.偶見(jiàn)血尿素氮、尿酸升高，發(fā)生痛風(fēng)病。偶見(jiàn)尿色較黑，老年人易發(fā)生尿潴留。

6.偶見(jiàn)白細胞、血紅蛋白減少。

 診斷

 左旋多巴中毒的診斷要點(diǎn)為：

1.有服用或誤服左旋多巴史，出現上述臨床表現。

2.排除其他藥物中毒可能性。

 治療

左旋多巴中毒的治療要點(diǎn)為：

1.過(guò)量中毒立即洗胃。

2.L-多巴應用中的不良反應無(wú)特效對抗藥，以對癥、支持治療為主。